¿Es posible identificar factores pronósticos y predictivos en Cáncer de Mama Triple Negativo? / Is it possible to identify prognostic and predictive factors in Triple Negative breast cancer?

Introducción Debido a su negatividad para los receptores hormonales y de her2, los cánceres de mama Triple Negativos (cmtn) no tienen tratamiento específico y es la quimioterapia la única modalidad de tratamiento sistémico. Objetivos El objetivo de este trabajo es, en primer lugar, evaluar en los cmtn la factibilidad de utilizar a la infiltración linfocitaria y a la expresión de la proteína p53 y de los receptores de andrógenos como marcadores pronósticos (sobrevida global y período libre de enfermedad), y, en segundo lugar, determinar su utilidad como elementos predictivos de respuesta a la quimioterapia. Material y método Analizamos un grupo de pacientes con diagnóstico de cmtn tratadas en el Hospital Alemán de Buenos de Aires y en el Sanatorio Mater Dei desde diciembre de 2000 a diciembre de 2012. Resultados Se analizaron 21 pacientes con cmtn. En nuestra población, la quimioterapia se asoció con menor riesgo de recaída y mortalidad. La prevalencia en la expresión de la proteína p53 fue del 61,9% en la población general, del 72,7% en las recaídas y del 66,6% en las pacientes fallecidas. El 23,8% de las pacientes estudiadas presentó expresión de receptores androgénicos. La infiltración linfocitaria tumoral (tils) promedio fue del 20,5% (5% - 60%), siendo menor cuando se evalúa exclusivamente la población de pacientes que recayeron (17,7%) y aún menor cuando se evalúa la población de pacientes fallecidas (11,7 %). Discusión La quimioterapia tuvo un rr de sobrevida de 0,15 (ic: 0,06 - 0,78) con una p: 0,0021. La expresión de la proteína p53 tuvo un rr de 1,2 como factor de riesgo de mortalidad o progresión (ic: 0,23 - 9,07; p: 0,6). La expresión de receptores androgénicos tiene un rr de 1,6 como factor de riesgo de mortalidad o progresión (ic: 0,21 - 6,24; p: 0,41). La presencia de tils mayor al 20% es predictora de mortalidad y recurrencia con una p: 0,023. Conclusiones La determinación de tils junto con la evaluación en la expresión de la proteína p53 son herramientas útiles a la hora de definir la conveniencia de un tratamiento quimioterápico ya que ambas se asocian con aumento de la sobrevida total y de la sobrevida libre de enfermedad, aunque en nuestra población esta asociación no haya sido estadísticamente significativa para la p53 y sí para la presencia de tils

Introduction Because of its negativity for hormonal and her2 receptors, Triple Negative tumors do not benefit from anti hormonal treatments or with anti her2. They have no specific treatment and chemotherapy being the only form of systemic treatment. Objectives The objective of this study is, first, to evaluate in Triple Negative tumors feasibility of using lymphocyte infiltration, the expression of p53 protein and androgen receptors as prognostic markers (overall survival and disease-free), and, second, evaluate their usefulness as predictors of response to chemotherapy. Materials and method We intend to analyze those patients diagnosed with tnbc treated at the German Hospital of Buenos Aires and at the Mater Dei Sanatorium from December 2000 to December 2012. Results Twenty-one patients with tnbc were analyzed. In our population, chemotherapy was associated with a lower risk of relapse and mortality. The prevalence in the p53 mutation was 61.9% in the general population, 72.7% in relapses and 66.6% in deceased patients. Tumor lymphocytic infiltration (tils) on average was 20.5% (5% - 60%), being lower when only the population of patients who relapsed were evaluated (17.7%), and even lower when evaluating the population of deceased patients (11.7%). Discussion Chemotherapy had a survival rr of 0.15 (ci: 0.06 - 0.78) with a p: 0.0021. The p53 protein mutation had a rr of 1.2 as a risk factor for mortality or progression (ci: 0.23 - 9.07; p: 0.6). The expression of androgen receptors has a rr of 1.6 as a risk factor for mortality or progression (ci: 0.21 - 6.24; p: 0.41). The presence of tils greater than 20% is a predictor of mortality and recurrence with a p: 0.023. Conclusions The determination of tils together with determination of the p53 protein mutation are useful tools in determining the suitability of a chemotherapeutic treatment since both are associated with increased total survival and disease-free survival, although in our population this association was not statistically significant for p53.

Implicancias fisiopatológicas del receptor androgénico: Mutaciones, polimorfismos y patologías / Pathophysiological Implications of Androgen Receptor: Mutations, Polymorphisms and Pathologic Associations

Los andrógenos son sintetizados y segregados hacia el torrente circulatorio principalmente como testosterona. Estas hormonas afectan diferentes acciones sobre varios tejidos periféricos. Sus efectos biológicos son mediados en las células blanco a través del receptor androgénico (RA). El complejo RA es miembro de la familia de receptores de hormonas esteroideas, que posee un gran número de coreguladores asociados al receptor. Se encuentra en múltiples tejidos y manifiesta cambios a través del desarrollo, el envejecimiento y transformaciones malignas. Recientemente, la clonación y caracterización de varios coreguladores del RA permitieron efectuar análisis moleculares sobre distintos aspectos de la fisiología y fisiopatología androgénica. Luego de ingresar a la célula blanco y antes de ejercer su función específica, la testosterona puede ser metabolizada por las aromatasas a estradiol en hipotálamo, hueso y muchos otros tejidos, o alternativamente ser metabolizada por la 5 a-reductasa a dihidrotestosterona en la mayoría de los órganos reproductivos masculinos. El RA juega un papel crítico en la función de varios órganos, incluyendo los órganos sexuales primarios y accesorios, el músculo esquelético, la célula muscular lisa vascular, la célula endotelial, el sistema nervioso central, el tejido adiposo y el hueso, por lo cual se convierte en un interesante blanco terapéutico. Una serie de mutaciones del RA se han vinculado con la amplia variabilidad de las manifestaciones clínicas, desde el Síndrome de Insensibilidad Parcial a los Andrógenos (SIPA) hasta el cuadro de feminización com­pleta, al cáncer de próstata, al síndrome de ovario poliquístico, a la infertilidad masculina, al síndrome de Klinefelter, etc. Por otro lado, se describió que polimorfismos del tracto glutamina del RA puede reducir la función del receptor y aumentar el riesgo de infertilidad y defectos de la espermatogénesis. Cuando la expansión supera las 40 repeticiones causa una rara enfermedad neuromuscular, espinal y atrofia muscular (enfermedad de Kennedy), la que cursa además con menor virilización, atrofia testicular, producción espermática limitada y en consecuencia infertilidad. Estos datos indican que existe una relación directa entre la longitud de esta variable de la región polimórfica y el defecto de la maduración espermática causada por una menor capacidad funcional del RA. Sin embargo, esta correlación no se puede extrapolar a todos los grupos étnicos ya que existen discrepancias en la literatura según la región geográfica y poblaciones evaluadas. En esta revisión aportamos una breve visión de la acciones genómicas de los andrógenos y su receptor así como la influencia de varios coreguladores. También analizamos los complejos aspectos de la biología molecular del RA y sus coreguladores que están vinculados a diversas enfermedades.

Androgens are synthesized and secreted into the blood stream for circulation mainly as a form of testosterone. These hormones affect a number of diverse responses in a variety of peripheral target tissues. Their biological actions are mediated in the peripheral target cell via the androgen receptor (AR). The AR complex is a ligand bound nuclear receptor, combining general transcriptional complex with a large number of receptor-associated co-regulators. The AR is a member of the steroid hormone receptor family, which is found in a variety of tissues, and changes throughout development, aging, and malignant transformation. Recently, cloning and characterization of several AR coregulators have allowed for cellular and molecular analysis of many different aspects of androgen physiology and pathophysiology. After entering its target cells and before it can exert its specific function, To will either be metabolized by aromatase into estradiol in the hypothalamus, bone and many other tissues, or be metabolized by 5 a-reductase into dihydrotestosterone in most of the male reproductive organs. Androgen receptor plays a critical role in the function of several organs including primary and accessory sexual organs, skeletal muscle, vascular smooth muscle cell, endothelial cells, central nervous system, adipose tissue, and bone, which makes it a desirable therapeutic target. Numerous types of androgen receptor mutations have been linked to a wide range of clinical manifestations, from the partial androgen insensitive syndrome (PAIS) to complete testicular feminization, prostate cancer, polycystic ovary syndrome, male infertility, Klinefelter syndrome, etc. Besides, polymorphism of the AR glutamine tract has been reported to reduce receptor function and increase the risk of male infertility and defective spermatogenesis. When expansion exceeds 40 repeats, it causes a rare neuromuscular disorder, spinal and bulbar muscular atrophy (Kennedy's disease), which is also associated with decreased virilization, testicular atrophy, reduced sperm production, and infertility. These results indicate a direct relationship between the length of this AR-specific variable polymorphic region and defec­tive sperm maturation caused by decreased functional competence of the AR. However, a correlation can not be established between the variable CAG (polyglutamine)-repeat and the presence of illness in all the different ethnic groups. In this review, we provide a brief overview of genomic androgens/AR actions, as well as of the regulation of their co-regulators. We also explore several complex aspects of the molecular biology of AR and co-regulators that are related to clinical diseases.

Absolute measurement of androgen receptor mRNA in peripheral blood mononuclear, preputial skin and urethral mucosa cells of control individuals with phimosis using qRT-PCR / Valor absoluto do mRNA do receptor androgênico em células mononucleares do sangue periférico e células da pele do prepúcio e mucosa uretral em indivíduos controle com fimose, determinado por meio de qRT-PCR

INTRODUCTION: Androgen actions are exerted upon the androgen receptor (AR), and complete genital virilization of normal 46,XY individuals depends on adequate function and expression of the AR gene in a tissue-specific manner. OBJECTIVE: Standardization of normal ARmRNA in androgen-sensitive tissues. MATERIALS AND METHODS: In this study, we determined the quantitative amounts of ARmRNA in peripheral blood mononuclear, urethral mucosa and preputial skin cells of control subjects with phimosis by using RT-PCR. RESULTS: The mean (SD) values of AR expression in blood, urethra and prepuce were: 0.01 (0.01); 0.43 (0.32); 0.31 (0.36), respectively. CONCLUSION: The AR expression is low in blood and equivalent in urethral mucosa and preputial skin, which may be useful in the diagnosis of individuals with abnormal external genitalia.

INTRODUÇÃO: As ações androgênicas são exercidas por meio do receptor androgênico (AR), e a completa virilização genital de indivíduos 46,XY normais depende de adequada expressão do gene AR de forma tecido específica. OBJETIVO: Padronizar valores normais de ARmRNA em tecidos sensíveis aos andrógenos. MATERIAIS E MÉTODOS: Neste estudo, determinamos as quantidades de ARmRNA em células mononucleares do sangue periférico e em células da mucosa uretral e pele do prepúcio de indivíduos controles com fimose, utilizando RT-PCR. RESULTADOS: A média (dp) dos valores de expressão do AR em sangue, uretra e prepúcio foram: 0,01 (0,01); 0,43 (0,32); 0,31 (0,36), respectivamente. CONCLUSÃO: A expressão do AR é baixa em sangue periférico e equivalente em mucosa uretral e pele prepucial, sendo sua quantificação útil no diagnóstico de indivíduos com alterações da genitália externa.